克罗恩病是慢性炎症性肠病（IBD）的一种，通常会导致肠内瘢痕样组织积聚，称为纤维化。随着时间的推移，越来越多的疤痕组织在肠壁上堆积，导致肠壁变窄，阻止废物离开身体。大多数克罗恩病患者需要接受手术来治疗或预防危及生命的肠梗阻和感染。

肠道纤维化的有效治疗方法很少，因为研究人员一直在努力了解肠道纤维化是如何在细胞水平上发生的。现在，博士后研究员Ju-Hyun Ahn博士与UNC医学院微生物与免疫学系副教授、胃肠道生物学与疾病中心成员Janelle Arthur博士合作，发现肠道细菌和宿主细胞之间的相互作用导致了克罗恩病相关的肠道纤维化。这一发现发表在《细胞宿主与微生物》杂志上，可能会揭示治疗克罗恩病的新的靶向治疗方法。

Ahn说：“我们的研究表明，一种叫做yersinabactin的小分子可以改变宿主细胞内锌水平，导致巨噬细胞的激活，从而导致纤维化。”“总的来说，我们的发现表明，监测巨噬细胞活化和锌失衡可以提供新的方法来识别纤维化风险较高的患者，并开发出治疗这种衰弱疾病的靶向治疗方法。”

巨噬细胞是专门吞噬或“吃掉”其他细胞并将其分解的白细胞。这些由锌“供电”的免疫细胞在清除有害病原体和限制肠道微生物定植方面发挥着关键作用。但它们的作用还不止于此：巨噬细胞还负责激活被称为成纤维细胞的特殊组织生成细胞，以修补体内的伤口。

当巨噬细胞积极对抗感染或对炎症做出反应时（就像IBD的情况一样），它们会激活一种叫做缺氧诱导因子1- α (HIF-1α)的蛋白质，以帮助它们更有效地履行职责。然而，HIF-1α+巨噬细胞可能变得失调，导致它们的成纤维细胞激活信号卡在“开”的位置。成纤维细胞的过度激活导致损伤或炎症部位的异常组织生长，并为纤维化的发生创造了完美的条件。

亚瑟实验室的研究人员一直在追踪粘附侵入性大肠杆菌的起源和影响，这种微生物自然地在肠道中定居，但当系统出现问题时，可能会导致人类的克罗恩病。2019年，该实验室发现，许多粘附性侵入性大肠杆菌菌株会产生一种名为耶尔希尼abactin的小分子，这种分子的产生会诱发肠道纤维化。人们还知道，当产生耶尔斯尼abactin时，这种分子可以从周围细胞中窃取铁和锌——巨噬细胞赖以发挥功能的金属。

虽然实验室已经建立了耶尔斯尼abactin和肠道纤维化之间的联系，但他们想更进一步：确定耶尔斯尼abactin结合的金属，看看这种金属损失和巨噬细胞破坏之间是否存在联系。利用基因编辑系统CRISPR-Cas9和其他方法，研究人员发现粘附性侵袭性大肠杆菌产生的耶尔希尼abactin确实从巨噬细胞中窃取了锌。这最终会破坏巨噬细胞并激活HIF-1α途径。促纤维化基因随后在HIF-1α+巨噬细胞和附近的成纤维细胞中表达，最终使它们处于已知的驱动纤维化的激活状态。

Ahn和Arthur想知道这些HIF-1α+巨噬细胞是否可以定位于IBD患者的纤维化部位。利用荧光染料标记表达HIF-1α的巨噬细胞，他们观察到从IBD患者手术切除的肠组织中大量HIF-1α+巨噬细胞治疗纤维化并发症和梗阻。研究人员随后在小鼠模型中证实了他们的发现。事实上，HIF-1α+巨噬细胞在炎症相关的肠道纤维化部位高度丰富，但在肠道附近的其他区域却找不到。

“我们能够证明HIF-1α+巨噬细胞定位于疾病部位，”Arthur说，他也是UNC Lineberger综合癌症中心的成员。“这确实强调了肠道细菌在调节营养金属的可用性方面的关键作用，通过炎症期间巨噬细胞-成纤维细胞的相互作用促进纤维化。”

鉴于最近的发现，Arthur实验室的研究人员将评估HIF-1α+巨噬细胞的存在是否可以用于筛查克罗恩病患者未来的纤维化活检。该实验室还计划研究这种微生物群的某些特征，比如它产生耶尔斯尼abactin和/或偷锌的能力，如何用于识别有纤维化风险的患者。

然而，需要更多的研究来更好地了解HIF-1α+巨噬细胞如何促进纤维化。安教授将在获得克罗恩病和结肠炎基金会的博士后资助后，继续在分子研究和其他小鼠模型中研究促纤维化巨噬细胞的问题。